La caractérisation des mécanismes cellulaires permettant d’intégrer les données environnementales (lumière, congénères…) et endocrines afin de synchroniser la sécrétion de GnRH et in fine celle de LH et de FSH, a été abordée jusqu’ici de manière compartimentée. Nous proposons de créer un groupe de travail dont les objectifs seront d’étudier de manière intégrée les différents facteurs et leurs différents substrats cellulaires permettant le contrôle de la fonction de reproduction.
L’étude des facteurs environnementaux modulant la reproduction au niveau central doit refléter les différents aspects intervenant dans la régulation du système. En effet, la plupart des espèces d’intérêt agronomique montrent des variations saisonnières de leur fréquence d’ovulation, de leur activité spermatique et de leur comportement sexuel. Un exemple des facteurs interagissant avec les facteurs physiques environnementaux (lumière) est celui des signaux olfactifs. Dans le contexte qui nous préoccupe, ceux-ci permettent de favoriser l’attractivité sexuelle, de choisir le partenaire et de signaler le stade ovulatoire à celui-ci. Un aspect de notre travail sera donc la caractérisation de signaux olfactifs permettant la synchronisation de l’ovulation et la recherche de génotypes associés à une réactivité plus importante à l’effet mâle.
Le contrôle central de l’ovulation résulte de l’équilibre entre différents systèmes neuronaux interconnectés ou agissant par des voies parallèles. Une large part de l’activité de notre groupe sera l’étude des populations neuronales permettant aux facteurs environnementaux (lumineux, sociaux, signaux olfactifs…) et endocrines (stéroïdes gonadiques) de contrôler la reproduction. L’étude se focalisera en particulier sur les systèmes sécrétant des peptides amidés, en particulier le kisspeptide et les RFRP, et ceux réceptifs à la mélatonine, le messager chimique de la photopériode. Ces travaux auront notamment pour objectif de mieux définir les relations neuroanatomiques qui existent entre ces différentes populations et leurs facteurs d’activation, et de caractériser l’influence exercée par les stéroïdes gonadiques sur leur activité. L’interaction de ces stéroïdes gonadiques avec leurs homologues synthétisés dans le parenchyme nerveux sera recherchée. L’étude des mécanismes membranaires (dimérisation, internalisation, recyclage…) et intracellulaires engendrés par l’activation des récepteurs de type RCPG présents sur les neurones (récepteurs pour la mélatonine de type MT1 et MT2, récepteur GPR54 pour le kisspeptide, et récepteur du RFRP) sera une extension logique de l’approche anatomique.
La communication entre la périphérie et le système nerveux central passe par une transmission sanguine. Cette transmission intervient à deux niveaux pour le contrôle de la fonction de reproduction : au niveau des barrières hémato-encéphaliques, d’une part pour permettre le passage de molécules du sang vers le liquide céphalo-rachidien (LCR) puis vers le tissu cérébral, et au niveau du système porte pour permettre la libération depuis l’hypophyse des gonadotropines sous l’influence en particulier de la GnRH. La modulation au cours du cycle saisonnier de reproduction de la communication entre le sang et le cerveau (barrière hémato-encéphalique, passage LCR/tissu cérébral) constituera un aspect de l’étude de la communication non synaptique au sein de l’équipe. Le second aspect sera concrétisé par l’étude de la régulation endocrine (par le GnRH et les stéroïdes) et paracrine (via l’activine) de la synthèse et de la libération des gonadotropines (LH et FSH) par l’hypophyse au cours du cycle ovarien. Enfin, les mécanismes endocrines établis entre l’hypophyse et l’hypothalamus sous l’influence de la mélatonine au cours du cycle saisonnier de reproduction seront aussi examinés.
Un des bénéfices de cette approche intégrée sera d’apporter les éléments permettant la modélisation des cycles ovariens et des cycles saisonniers de reproduction. Ce travail de modélisation pourra être poursuivi dans le cadre d’une collaboration avec l’INRIA.
L’ensemble de ces travaux devra logiquement conduire à des mises au point techniques permettant de répondre à des attentes sociétales et économiques. L’étude des effets des interactions comportementales entourant la période d’oestrus (que ce soit par l’intermédiaire de l’effet mâle ou par utilisation des molécules olfactives émises par la femelle au moment de l’oestrus) devrait par exemple permettre l’amélioration des techniques d’insémination artificielle. De la même façon, l’étude des neuropeptides contrôlant l’ovulation devrait permettre le développement d’outils pharmacologiques à usage vétérinaire et/ou médical permettant de contrôler le déclenchement de l’ovulation. L’étude des mécanismes cellulaires activés par les récepteurs de la mélatonine (MT1 et MT2) ou par les récepteurs des peptides amidés (GPR54 et GPR147) devra se faire dans le cadre renforcé des liens déjà établis avec l’industrie pharmaceutique.
Enjeux socio-économiques
L'existence d'une période annuelle de repos sexuel chez les ovins, les caprins et les équins génère des variations saisonnières importantes pour l'apparition des produits sur le marché. Même si des techniques de maîtrise de la reproduction sont déjà utilisables, des demandes sont fortement exprimées et concernent le développement de méthodes pour accroître la fertilité à contre-saison sans utiliser d'hormones et en réduisant les coûts. L'objectif de nos recherches est donc d'accroître nos connaissances sur ce système biologique intégré pour maîtriser ce phénomène en fonction des contraintes socio-économiques des différents systèmes d'élevage.
Thématiques
Développement de méthodes de reproduction sans hormones chez plusieurs espèces de petits ruminants et chez les équins (association lumière, effet mâle, détection de l’oestrus chez la jument)
Mise au point de protocoles dérivés de l’effet stimulant du Kiss et mises au point d’outils pharmacologiques (peptides recombinants, agonistes ou antagonistes du récepteur GPR54) permettant de reproduire l’effet du Kiss.
Collaborations avec l’industrie pharmaceutique pour des applications cliniques découlant de la meilleure connaissance des récepteurs de la mélatonine.
Publications majeures récentes
Pellicer-Rubio M.T., Leboeuf B., Bernelas D., Forgerit Y., Pougnard J.L., Bonné J.L., Senty E., Breton S., Brun F., Chemineau P. High fertility using artificial insemination during deep anoestrus after induction and synchronisation of ovulatory activity by the "male effect" in lactating goats subjected to treatment with artificial long days and progestagens. Animal Reprod. Sci. (in press).
Dufourny L., Migaud M., Thiery J.C., Malpaux B. (2008) Development of an in vivo adeno-associated virus-mediated siRNA approach to knockdown tyrosine hydroxylase in the lateral retrochiasmatic area of the ovine brain. J. Neurosci. Methods. 170:56-66.
Dufourny L., Levasseur A., Migaud M., Callebaut I., Pontarotti P., Malpaux B., Monget P. (2008) GPR50 is the mammalian ortholog of Mel1c-Evidence of a particularly fast evolution in mammals. BMC Evol. Biol. 8:105.
Bougoin S., Lomet D., Kerboeuf D., Le Vern Y., Malpaux B., Thiery J.C., (2008) Evidence that the choroids plexus in female sheep express P-glycoprotein. Neuroendocrinology Letters29 (4), (in press).
Malpaux B., (2006) Seasonal regulation of reproduction in mammals. In : Knobil & Neill's physiology of reproduction 3rd EdNeill J.D. Ed.
