• Mettre en œuvre une approche pluridisciplinaire de type biologie des systèmes, alliant la génération de données biologiques à haut débit à des approches bioinformatiques et biomathématiques, dans le but de comprendre et de modéliser les réseaux de signalisation induits par les hormones gonadotropes.

• Comprendre comment ces hormones contrôlent la prolifération et la différenciation des cellules somatiques des gonades et identifier les gènes majeurs impliqués.

• Mettre à profit les connaissances acquises sur les réseaux de signalisation pour développer de nouveaux agents pharmacologiques capables de se substituer à l’utilisation des hormones gonadotropes ou de moduler l’activation de leurs récepteurs.

• Développer les outils et approches bioinformatiques et biomathématiques nécessaires à la biologie des systèmes de signalisation.

Notre but est d’atteindre une compréhension systémique du réseau de signalisation induit par la FSH. Pour cela, nous avons mis en place des approches technologiques permettant d’étudier la signalisation à haut débit (puces à protéine, senseurs FRET). A partir des données ainsi générées, nous développons des modèles mathématiques statiques et dynamiques qui nous permettent d’améliorer notre conceptualisation des mécanismes de signalisation entrant en jeu. Ces modèles ont une valeur prédictive qui nous permet de poser, puis de tester de nouvelles hypothèses..

Le nombre des cellules de Sertoli est fixe chez l’adulte et conditionne directement le rendement de la spermatogenèse. L’objectif est donc d’identifier les gènes qui contrôlent la prolifération et la différenciation de ces cellules. Deux approches complémentaires sont suivies : i) une approche gène-candidat par transgenèse conditionnelle chez la souris AMH-Cre. Des invalidations spécifiques dans les cellules de Sertoli des récepteurs aux hormones thyroïdiennes et de la transferrine ont été réalisées et les phénotypes sont en cours d’évaluation. ii) une approche de mutagenèse aléatoire ENU chez la souris. Trois lignées présentant des altérations importantes du poids testiculaire ont été isolées. La cartographie génétique est en cours.

L’utilisation d’hormones gonadotropes exogènes est extensive en zootechnie (IA) et en médecine humaine (FIV). Ces traitements sont néanmoins limités et des alternatives sont recherchées activement. Nous suivons deux pistes pouvant conduire à la mise au point d’une pharmacologie des gonadotropines qui fait actuellement défaut : i) le développement d’anticorps hormono-modulateurs ; ii) la recherche de petites molécules à activité agoniste sélective de voie de signalisation. Notre connaissance "systémique" des réseaux de signalisation induits par les hormones gonadotropes est un précieux levier pour identifier et caractériser finement de nouveaux agents pharmacologiques intéressants.

• Développement de méthodes bioinformatiques et biomathématiques pour l’étude des réseaux de signalisation

L’essor des méthodes expérimentales à haut débit pour l’étude des réseaux de signalisation, et plus généralement en biologie systémique pose deux types de problèmes : la gestion de l’information expérimentale, y compris son analyse statistique ; et son exploitation en termes de réseau biologique. Pour répondre à ces questions, nous développons des méthodes bioinformatiques et biomathématiques selon deux axes principaux : (i) la mise en place d’un logiciel permettant la collecte, le stockage de manière organisée, la visualisation, l’analyse et la fouille des données expérimentales ; et (ii) la conception d’une méthode permettant d’inférer de manière automatique le modèle statique du réseau biologique étudié directement à partir des données disponibles. Nous travaillons également à améliorer les méthodes permettant de paramétrer le modèle statique afin d’obtenir le modèle dynamique du réseau.

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